Cell Metabol：科学家揭示果糖促进结直肠癌发生背后的新型分子机制

果糖（fructose）是最常见的食品添加剂，其被广泛用于加工的含糖饮料、糖果和烘焙食品中，过量摄入果糖与机体患多种代谢性疾病密切相关，比如肥胖、糖尿病和脂肪肝等。流行病学研究表明，过量摄入果糖会增加机体患结直肠癌的风险，然而，果糖在机体结直肠癌进展过程中的作用机制目前研究人员并不清楚。

近日，一篇发表在国际杂志Cell Metabolism上题为“Hexokinase 2 senses fructose in tumor-associated macrophages to promote colorectal cancer growth”的研究报告中，来自中国科学院等机构的科学家们通过研究揭示了果糖抑制M1型肿瘤相关巨噬细胞（M1样TAMs，M1-type tumor-associated macrophages）从而促进机体结直肠癌发生的新型分子机制。

研究人员发现，相比在肝脏细胞（果糖代谢的原代细胞）中而言，果糖在巨噬细胞中的代谢率会明显减缓，利用¹³C标记的果糖代谢通量分析和靶向性代谢组学研究技术，研究人员发现，果糖或许会通过己糖激酶2（HK2,hexokinase 2）而不是其下游的代谢产物来抑制M1杨TAMs的极化过程。

此外，他们还进一步研究发现，果糖能促进HK2和肌醇1,4,5-三磷酸受体3（ITPR3，inositol 1,4,5-trisphophate receptor type 3）之间的相互作用，ITPR3是内质网Ca²⁺运输通道的关键蛋白组分，这种相互作用会明显减少线粒体相关内质网膜（MAM）的形成，并降低细胞质和线粒体中钙离子的浓度。敲除葡萄糖转运蛋白5（GLUT5）或在HK2表达降低的骨髓源性巨噬细胞中补充突变的HK2，或许就能逆转果糖对MAM和钙离子水平的下调效应。

研究人员还观察到，HK2和ITPR3之间的相互作用能降低线粒体和细胞质中的钙离子水平，从而抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和信号转导器及激活因子1（STAT1）、NOD-, LRR-和包含pyrin结构域蛋白3（NLRP3）炎性小体的激活，这种抑制作用最终就会阻断M1样TAM的极化过程。研究者Piao教授补充道，我们的研究揭示了果糖作为一种特殊的信号分子通过抑制M1样TAMs的极化来促进结直肠癌发生的新型角色。

综上，本文研究强调了果糖作为一种分子信号的重要角色，其或能损伤M1样巨噬细胞的极化从而促进肿瘤发生和生长。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Huiwen Yan，Zhi Wang，Da Teng，et al. Hexokinase 2 senses fructose in tumor-associated macrophages to promote colorectal cancer growth, Cell Metabolism (2024). DOI:10.1016/j.cmet.2024.10.002.